2025年3月2日，南京中醫(yī)藥大學(xué)楊燁、顧春艷教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液科黃紅銘教授團(tuán)隊(duì)及四川大學(xué)戚世乾教授團(tuán)隊(duì)在Acta Pharmaceutica Sinica B期刊在線發(fā)表題為“SAE1 promotes tumor cell malignancy via SUMOylation and liquid-liquid phase separation facilitated nuclear export of p27”的研究性論文。

我國作為中醫(yī)藥資源大國，基于中藥來源的天然化合物開發(fā)抗腫瘤藥物，不僅體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論的原創(chuàng)性優(yōu)勢，更為現(xiàn)代腫瘤治療提供了獨(dú)特的分子探針與研究范式。值得注意的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡及其翻譯后修飾（Post-translational modifications, PTMs）的動(dòng)態(tài)調(diào)控在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這一機(jī)制在多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）等惡性腫瘤中尤為顯著。將中藥活性成分研究與PTMs調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，通過高通量篩選和組學(xué)技術(shù)挖掘腫瘤治療新靶點(diǎn)，不僅能夠突破傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的研發(fā)瓶頸，更可為開發(fā)具有精準(zhǔn)調(diào)控功能的PTM靶向療法開辟新路徑，具有重要的科學(xué)價(jià)值與臨床應(yīng)用前景。

本研究基于"以毒攻毒"的中醫(yī)理論，系統(tǒng)探究了秋水仙素和秋水仙堿抗MM的作用，并利用Cy5標(biāo)記的秋水仙來源天然化合物探針進(jìn)行人蛋白質(zhì)組微陣列篩選，發(fā)現(xiàn)潛在MM靶點(diǎn)——SAE1（SUMO1-activating enzyme subunit 1）。進(jìn)一步深入機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SAE1不僅可以SUMO化修飾p27的K134和K190位點(diǎn)從而增強(qiáng)p27的液液相分離（LLPS），還對(duì)“經(jīng)典抑癌基因”p27在細(xì)胞核內(nèi)外的定位產(chǎn)生重要影響，SUMO化誘導(dǎo)的p27核輸出可以促進(jìn)MM細(xì)胞惡性增殖，揭示了PTMs在內(nèi)在紊亂蛋白相變中的潛在作用機(jī)制和功能重要性。研究結(jié)果表明，秋水仙堿可以靶向SAE1從而破壞p27的SUMO化，在多種癌癥的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)出優(yōu)異的抗癌作用。

基于前期研究的突破性發(fā)現(xiàn)，楊燁教授、顧春艷教授團(tuán)隊(duì)與南通大學(xué)附屬醫(yī)院黃紅銘教授團(tuán)隊(duì)開展深度合作研究，鎖定通過高通量藥物篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤原創(chuàng)靶標(biāo)抑制劑——秋水仙堿，系統(tǒng)探索其"老藥新用"的潛在治療價(jià)值。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)共納入56例MM患者，研究數(shù)據(jù)顯示：秋水仙堿聯(lián)合治療方案組較對(duì)照組呈現(xiàn)顯著療效優(yōu)勢，且藥物安全性特征良好。值得注意的是，通過Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，治療組無進(jìn)展生存期（PFS）較對(duì)照組延長。該研究不僅為秋水仙堿的腫瘤治療應(yīng)用提供循證依據(jù)，更為毒性中藥來源天然產(chǎn)物的現(xiàn)代化開發(fā)提供啟示：通過精準(zhǔn)靶向篩選與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究策略，可實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物的治療價(jià)值重構(gòu)。

博士研究生王玲為該論文第一作者，博士研究生閔捷和青年教師錢進(jìn)軍為共同第一作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)楊燁教授、顧春艷教授、南通大學(xué)黃紅銘教授和四川大學(xué)戚世乾教授為共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金（82341230）、江蘇省“攀登”計(jì)劃（BK20240003）、江蘇省中醫(yī)藥管理局科技發(fā)展計(jì)劃（ZD202203）、江蘇省高等學(xué)校重點(diǎn)學(xué)科發(fā)展（中西醫(yī)結(jié)合）基金等項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.02.011