2025年1月22日,，南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波/孫東東教授團(tuán)隊，聯(lián)合南京大學(xué)孫洋教授團(tuán)隊,、安徽醫(yī)科大學(xué)沈玉先教授團(tuán)隊在國際知名學(xué)術(shù)期刊Advanced Science（Adv Sci,，Q1,，IF=14.3）在線發(fā)表了題為Targeting MAPK14 by Lobeline Upregulates Slurp1-Mediated Inhibition of Alternative Activation of TAM and Retards Colorectal Cancer Growth的最新研究成果。

中醫(yī)藥學(xué)歷經(jīng)千年沉淀,，蘊(yùn)含著無盡智慧,，然而其科學(xué)內(nèi)涵仍待我們深度挖掘,。如何利用現(xiàn)代科學(xué)解讀中醫(yī)藥學(xué)原理是擺在每一位中醫(yī)藥人面前的重要課題。半邊蓮（Lobelia chinensis Lour.）是臨床用于結(jié)直腸癌等腫瘤治療的代表性“清熱解毒”中藥之一,，但其活性成分山梗菜堿（Lobeline,，洛貝林）的具體抗癌機(jī)制仍不完全清楚。

研究人員首先在結(jié)直腸癌CRC荷瘤小鼠與人CRC類器官上探究了Lobeline的抑瘤活性,，接著運用scRNA-seq技術(shù)解析Lobeline抗腫瘤的作用機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)Lobeline促進(jìn)TAM向M1樣TAM極化，并抑制它們向M2樣TAM極化,；使用TRAP技術(shù)尋找Lobeline的靶標(biāo)蛋白，通過ITC,、分子對接,、定點突變證實MAPK14是Lobeline的作用蛋白。采用敲低和過表達(dá)實驗,，結(jié)合熒光素酶檢測等技術(shù)手段,，發(fā)現(xiàn)Lobeline 靶向MAPK14，阻止其核易位,，降低磷酸化p53水平,，增強(qiáng)SLURP1轉(zhuǎn)錄，通過MAPK14/p53/Slurp1信號通路調(diào)節(jié)TAMs極化,。最后,，研究人員將Lobeline和PD-1抗體聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)較接受Lobeline或PD-1抗體單一治療的小鼠表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果,，同時聯(lián)合治療組M1巨噬細(xì)胞上調(diào),，M2巨噬細(xì)胞下調(diào)。上述研究表明,，使用Lobeline重塑免疫抑制微環(huán)境可能是一種很有前途的CRC治療策略,。

 半邊蓮活性成分山梗菜堿抗結(jié)腸癌機(jī)制示意圖

研究人員通過將單細(xì)胞多組學(xué)和靶標(biāo)確證技術(shù)相結(jié)合，闡明了山梗菜堿可直接靶向MAPK14進(jìn)而調(diào)控p53/Slurp1信號通路促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）向抗腫瘤表型轉(zhuǎn)變,，發(fā)揮抑制結(jié)直腸癌生長的作用,。該研究不僅揭示了臨床常用清熱解毒中藥半邊蓮活性成分山梗菜堿的直接抗癌作用靶標(biāo)，為合理運用含有半邊蓮的抗結(jié)直腸癌復(fù)方提供了科學(xué)依據(jù),，初步闡釋中藥“清熱解毒”抗腫瘤科學(xué)內(nèi)涵,；同時為天然產(chǎn)物及中藥活性小分子的靶標(biāo)確證提供了一種可操作的研究范式，進(jìn)一步豐富了“藥效評價-靶細(xì)胞確認(rèn)-靶標(biāo)識別-生物學(xué)功能確證”的中藥活性成分機(jī)制研究的新模式,。

趙明霞博士,、周莉莎博士生和張欽暢博士生為該論文的第一作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波教授/孫東東教授,、南京大學(xué)孫洋教授和安徽醫(yī)科大學(xué)沈玉先教授為該論文的通訊作者,。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學(xué)基金以及南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)癌毒病機(jī)“揭榜掛帥”專項等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202407900