近日，南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊燁、顧春艷教授團(tuán)隊(duì)的挖掘毒性中藥腫瘤治療潛力、惡性腫瘤中蛋白翻譯后修飾等一系列原創(chuàng)性成果，連續(xù)發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Pharmacology & Therapeutics （中科院醫(yī)學(xué)一區(qū)，IF: 11.99）、Experimental Hematology & Oncology（中科院醫(yī)學(xué)一區(qū)，IF: 9.4）和Advanced Science （中科院一區(qū)，IF: 14.3）。

2024年11月29日，南京中醫(yī)藥大學(xué)楊燁、顧春艷教授課題組在Pharmacology & Therapeutics期刊在線發(fā)表題為“Exploring the landscape of post-translational modification in drug discovery”的綜述。翻譯后修飾（PTMs）在增加蛋白質(zhì)的多樣性、參與多種分子調(diào)控機(jī)制等方面具有重要作用，其失調(diào)通常與多種疾病密切相關(guān)。在醫(yī)藥發(fā)展歷史進(jìn)程中，靶向PTMs的藥物，如：激酶抑制劑、表觀遺傳藥物和蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體等為促進(jìn)人類(lèi)健康發(fā)展做出了重大貢獻(xiàn)。在藥物開(kāi)發(fā)中，對(duì)PTMs的關(guān)注將眾多研究者們引入了精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化醫(yī)療的新時(shí)代，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)藥物局限性的不斷突破。然而，當(dāng)前在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，研究者們對(duì)PTMs的理解仍缺乏全面的框架體系。該文章系統(tǒng)性地提出了針對(duì)PTMs的藥物設(shè)計(jì)策略，包括直接靶向PTMs過(guò)程中的酶、靶向修飾的底物蛋白、干預(yù)底物蛋白和PTMs酶相互作用和利用多功能分子調(diào)節(jié)修飾水平的方法。此外，文章還總結(jié)了針對(duì)這些策略的最新藥物研發(fā)成果，分析了相關(guān)分子的優(yōu)勢(shì)和不足之處，為后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。該綜述揭示了PTMs在藥物發(fā)現(xiàn)及精準(zhǔn)醫(yī)療中的重要性，為未來(lái)的藥物研發(fā)與治療策略制定提供了嶄新的視角。

博士研究生曹宇昊為該論文第一作者，楊燁教授、顧春艷教授、藥學(xué)院李念光教授和青年教師孫善亮為共同通訊作者。南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（82274000、82173849和82103985）、江蘇省高等學(xué)校重點(diǎn)學(xué)科發(fā)展（中西醫(yī)結(jié)合）基金等項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2024.108749

2024年11月22日，Experimental Hematology & Oncology期刊在線發(fā)表醫(yī)學(xué)院楊燁、顧春艷教授課題組題為“CUL4A-DDB1-circRFWD2 E3 ligase complex mediates the ubiquitination of p27 to promote multiple myeloma proliferation”的文章。此項(xiàng)研究是繼該團(tuán)隊(duì)首次證明RFWD2是高危多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療靶點(diǎn)后（Leukemia, 中科院醫(yī)學(xué)一區(qū)），發(fā)現(xiàn)一種可編碼環(huán)狀RNA——circRFWD2 （hsa_circ_0015361）在MM細(xì)胞中表達(dá)，并且MM外周血樣本中circRFWD2水平的升高與MM患者不良預(yù)后密切相關(guān)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其編碼蛋白circRFWD2_369aa進(jìn)入骨髓微環(huán)境影響細(xì)胞中p27表達(dá)水平，繼而證實(shí)了circRFWD2_369aa可以與CUL4A、DDB1形成E3連接酶復(fù)合物調(diào)控MM細(xì)胞中p27的泛素化水平，探索其促進(jìn)MM細(xì)胞惡性增殖的潛在機(jī)制。文章從全新視角提出環(huán)狀RNA發(fā)揮功能作用的途徑，加深了當(dāng)前研究對(duì)MM發(fā)病機(jī)制的理解，揭示了circRFWD2（hsa_ circ_0015361）作為一種新的生物標(biāo)志物的潛力，有利于提高診斷的敏感性及特異性，為MM精準(zhǔn)治療和預(yù)后評(píng)估提供了新的思路。

博士研究生閔捷為該論文第一作者，顧春艷教授、楊燁教授為共同通訊作者。南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（82173849和82274000）、江蘇省高等學(xué)校重點(diǎn)學(xué)科發(fā)展（中西醫(yī)結(jié)合）基金等項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40164-024-00582-8

2024年12月11日，南京中醫(yī)藥大學(xué)楊燁、顧春艷教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合藥學(xué)院李念光教授團(tuán)隊(duì)及上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院周帆教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊在線發(fā)表題為“PNPO-mediated Oxidation of DVL3 Promotes Multiple Myeloma Malignancy and Osteoclastogenesis by Activating the Wnt/β-catenin Pathway”的文章。

MM的復(fù)發(fā)難治與其所處的骨髓微環(huán)境息息相關(guān)，當(dāng)前MM治療仍缺乏既可抑制MM細(xì)胞增殖也可緩解骨破壞的有效靶點(diǎn)。該研究將“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的中醫(yī)藥理論作為指導(dǎo)方針，應(yīng)用傳統(tǒng)毒性中藥來(lái)源、具有抗腫瘤活性的天然化合物——雷公藤紅素（Celastrol，Cel）為探針，綜合運(yùn)用高通量高靈敏蛋白芯片、蛋白質(zhì)譜等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，篩選并鑒定了與MM細(xì)胞異常增殖及骨破壞相關(guān)的致癌基因PNPO（Pyridoxine-5'-phosphate oxidase，磷酸吡哆醇氧化酶）。研究首次揭示并驗(yàn)證了PNPO氧化dishevelled 3（DVL3）蛋白M282位點(diǎn)增強(qiáng)其與GSK3β的結(jié)合，減少β-catenin的泛素化降解，從而異常激活Wnt/β-catenin信號(hào)上調(diào)MYC基因表達(dá)，增強(qiáng)MM細(xì)胞增殖能力的作用機(jī)制。此外，該研究基于PNPO主要活性位點(diǎn)R95/K117開(kāi)展老藥新用的篩選，發(fā)現(xiàn)促血小板生成素受體激動(dòng)劑艾曲波帕（Eltrombopag，Elt）可通過(guò)靶向PNPO降低其對(duì)DVL3的氧化作用，并在細(xì)胞、動(dòng)物乃至臨床MM患者的應(yīng)用中均呈現(xiàn)出良好的抑腫瘤作用。此項(xiàng)研究立足于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，聚焦前沿研究領(lǐng)域，挖掘了MM治療的新靶標(biāo)以及Elt應(yīng)用于MM臨床治療的新策略。

青年教師鄧振東為該論文第一作者，顧春艷教授、楊燁教授、藥學(xué)院李念光教授和上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院周帆教授為共同通訊作者。南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（82173849）、江蘇省高等學(xué)校重點(diǎn)學(xué)科發(fā)展（中西醫(yī)結(jié)合）基金等項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202407681