南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院韓欣教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京郵電大學(xué)陸峰教授在ACS Nano (中科院一區(qū)，IF:15.8) 期刊上發(fā)表題為“Triggered Cascade-Activation Nanoplatform through Synergy for Effective Tumor Immunotherapy Guided by NIR-II Imaging” 的最新研究成果,。

乏氧是實(shí)體腫瘤微環(huán)境的一大特征,，乏氧與腫瘤的異常增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,、治療抵抗高度相關(guān)，主要表現(xiàn)為藥物滲透障礙和腫瘤免疫抑制等。如何有效緩解腫瘤乏氧抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展是一個(gè)重要挑戰(zhàn),。韓欣教授團(tuán)隊(duì)近年來開發(fā)了多種基于納米載體的時(shí)空特異性調(diào)控的基因編輯體內(nèi)給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了近紅外光精準(zhǔn)調(diào)控基因編輯（Small, 2021,；Biomaterials, 2021,；Acta Pharm. Sin. B., 2023）、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的基因編輯（Angew. Chem. Int. Ed., 2021,；Acta Pharm. Sin. B. 2022,；Small, 2022；Chem. Eng. J., 2024）,、生物正交反應(yīng)介導(dǎo)的基因編輯（Angew. Chem. Int. Ed., 2023）,，在此基礎(chǔ)之上，該團(tuán)隊(duì)利用乏氧響應(yīng)的基因編輯技術(shù)敲低HIF-1α并協(xié)同乏氧激活的前藥替拉帕扎明（TPZ）,，重塑腫瘤免疫微環(huán)境,，同時(shí)該納米藥物還具備NIR-II近紅外二區(qū)成像能力，實(shí)現(xiàn)腫瘤診療一體化,。該納米藥物具有腫瘤微環(huán)境逐級(jí)響應(yīng)釋放核殼結(jié)構(gòu),，大大提高了基因編輯大分子藥物與化療小分子藥物體內(nèi)共遞送的級(jí)聯(lián)釋放能力和生物安全性。

該研究開發(fā)了一種“三鎖”多功能納米藥物載體（AA@Cas-H@HTS）,，依次響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的谷胱甘肽（GSH）,、透明質(zhì)酸酶（HAase）和乏氧信號(hào)（Hypoxia），從而實(shí)現(xiàn)基因編輯大分子藥物與化療小分子前藥的精準(zhǔn)可控激活,。首先合成的AA@Cas-H@HTS具有核殼結(jié)構(gòu),，二氧化硅涂層的硫化銀量子點(diǎn)（Ag₂S@SiO₂）作為載體通過偶氮鍵連接CRISPR-Cas9 RNP系統(tǒng)，形成第一層防御外殼（AA@Cas-H）,；其次,，利用疏水前藥TPZ和親水透明質(zhì)酸（HA）偶聯(lián)制備TPZ修飾的透明質(zhì)酸聚合物（HT），通過自組裝作用將基因編輯大分子藥物封裝在HT中,，形成第二層防御外殼（AA@Cas-H@HT）,；最后，利用二硫化物進(jìn)一步交聯(lián)HT形成第三層防御外殼（AA@Cas-H@HTS）,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，HTS納米藥物載體具備良好的長(zhǎng)血液循環(huán)能力,、特異的腫瘤靶向能力以及優(yōu)良的NIR-II近紅外二區(qū)成像能力。通過CRISPR-Cas9介導(dǎo)的HIF-1α敲低和乏氧激活前藥TPZ協(xié)同作用,，有效抑制PD-1/PD-L1通路改善腫瘤免疫抑制性微環(huán)境,，為實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的腫瘤精準(zhǔn)治療和診療一體化提供了新的技術(shù)方法和策略。

韓欣教授課題組醫(yī)學(xué)院青年教師紀(jì)鈺和博士研究生曲蘇晨（現(xiàn)為中藥制藥過程控制與智能制造技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室固定成員）為該論文共同第一作者,，韓欣教授為該論文的責(zé)任通訊作者,，南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21975131),、江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(BK20210685),、江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目（中西醫(yī)結(jié)合）、江蘇省重點(diǎn)學(xué)科（生物學(xué)）,、長(zhǎng)三角科技創(chuàng)新共同體聯(lián)合攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(2023CSJZN0600)等項(xiàng)目資助,。