結(jié)直腸腺瘤（CRA）是結(jié)直腸癌最主要的癌前病變，現(xiàn)多采用內(nèi)鏡下切除治療。但鏡下切除并不降低CRA的再復(fù)發(fā)率，仍需進(jìn)行密切隨訪。目前未有公認(rèn)、療效確切的預(yù)防CRA復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。參白顆粒是由苦參、白花蛇舌草、黨參和麩炒白術(shù)等組成的中藥復(fù)方，基礎(chǔ)研究證實(shí)其具有良好的抑制CRA發(fā)生及發(fā)展癌變的作用。發(fā)表于中醫(yī)藥權(quán)威期刊Phytomedicine的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的臨床研究則為參白顆粒用于CRA術(shù)后患者，降低CRA復(fù)發(fā)率提供了高級(jí)別的證據(jù)。該研究結(jié)果表明參白顆粒可顯著降低CRA患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，減少結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好。

論文ID

題目：Efficacy and safety of Shenbai Granules for recurrent colorectal adenoma: A multicenter randomized controlled trial

譯名：參白顆粒治療復(fù)發(fā)性結(jié)直腸腺瘤的有效性和安全性：一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

期刊：Phytomedicine

IF：7.9

發(fā)表時(shí)間：2024.3.11

鏈接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.155496

圖1 圖文摘要

研究背景

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)最常見的癌癥之一，其發(fā)病率位居第三，約占所有癌癥病例的10%，同時(shí)也是與癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因。據(jù)中國國家癌癥中心2024年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率在過去幾十年呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)。值得注意的是，幾乎所有的散發(fā)性結(jié)直腸癌均起源于結(jié)直腸腺瘤（CRA)。內(nèi)鏡下切除是治療CRA的主要手段，但鏡下切除后仍具有較高的CRA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。多種化學(xué)預(yù)防藥物，包括阿司匹林、非甾體抗炎藥、茶多酚、小檗堿、維生素D和鈣等，被報(bào)道在預(yù)防異時(shí)性結(jié)直腸腫瘤以及減少CRA術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有一定的療效。然而，這些藥物的長期效果和安全性尚未得到充分驗(yàn)證，并且可能伴隨有副作用，因此并不適合作為一般風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防手段。

癌毒病機(jī)理論認(rèn)為，脾氣虧虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、癌毒內(nèi)生是CRA發(fā)生的核心病機(jī)，虛、濕、熱、毒等病理因素相互作用、膠結(jié)不解，與CRA復(fù)發(fā)密切相關(guān)。參白顆粒是程海波教授在癌毒病機(jī)理論指導(dǎo)下，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而創(chuàng)制的，專門用于防治結(jié)直腸癌前病變的中藥復(fù)方。方中以苦參和白花蛇舌草為君，清熱解毒除濕，防邪蘊(yùn)聚生變；黃連增強(qiáng)清解之力；黨參、麩炒白術(shù)和生薏苡仁則功在健脾益氣化濕，恢復(fù)中焦的運(yùn)化傳導(dǎo)；醋烏梅澀腸止瀉，炮姜溫中補(bǔ)虛，適當(dāng)制約君藥的苦寒之性。全方君臣佐使，攻補(bǔ)兼施，寒熱并用，共奏清熱解毒、健脾祛濕之功。前期研究表明，參白顆粒通過多種機(jī)制抑制CRA形成及癌變。盡管參白顆粒在臨床上已有多年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，但其在預(yù)防CRA復(fù)發(fā)方面的臨床療效和安全性尚未得到充分評(píng)估。

為科學(xué)評(píng)價(jià)參白顆粒預(yù)防CRA復(fù)發(fā)的有效性和安全性，在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化”專項(xiàng)的支持下，由南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波教授牽頭設(shè)計(jì)，組織南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院和華西醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心，共10家單位的專家共同開展了全國多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，為參白顆粒在CRA防治中的應(yīng)用提供了更為確切的證據(jù)支持。

研究方法

該研究為前瞻性多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（臨床研究注冊(cè)號(hào)：NCT03616444），研究共納入400例符合條件的CRA患者，入選標(biāo)準(zhǔn)包括近期接受了高質(zhì)量的內(nèi)鏡檢查并診斷為CRA，所有檢出的息肉均完整切除并評(píng)估等。所有患者按照1:1的比例隨機(jī)分配至參白顆粒治療組和安慰劑對(duì)照組。兩組均在隨機(jī)分組后1月內(nèi)開始服用研究藥物，每日兩次，連續(xù)3個(gè)月為一個(gè)療程。第二個(gè)療程則在第二年的前3個(gè)月進(jìn)行。所有患者均治療兩個(gè)療程，并接受兩年隨訪，在隨訪期間每年進(jìn)行一次腸鏡檢查。研究主要結(jié)局為兩年隨訪期間在修訂后ITT（mITT）人群中新檢出至少1個(gè)CRA的患者比例。次要結(jié)局為新檢出無蒂鋸齒狀病變和其他特定息肉樣病變的患者比例。

研究結(jié)果

患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征

來自8個(gè)分中心醫(yī)院的400例患者按1:1比例隨機(jī)分配至參白顆粒治療組（200例）和安慰劑對(duì)照組（200例），兩組的中位隨訪時(shí)間均為25個(gè)月，最終治療組有167例，對(duì)照組169例患者納入分析。治療組的平均年齡為55.4歲，男性比例為63.0%，對(duì)照組的平均年齡為55.6歲，男性比例為65.0%。兩組均有55%的患者為高風(fēng)險(xiǎn)CRA。兩組的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和結(jié)直腸息肉樣病變特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

參白顆粒可顯著降低CRA復(fù)發(fā)率，且結(jié)果具有穩(wěn)健性

治療兩個(gè)療程后，基于mITT人群的主要療效分析結(jié)果顯示，治療組中71例患者有CRA復(fù)發(fā)，對(duì)照組中99例患者有CRA復(fù)發(fā)，治療組的CRA復(fù)發(fā)率顯著降低（OR：0.47，95% CI：0.29-0.74，P = 0.001）。在敏感性分析中，基于卡方檢驗(yàn)的結(jié)果與主要療效分析一致，治療組的CRA復(fù)發(fā)率較對(duì)照組顯著降低（P = 0.046）。在另一項(xiàng)敏感性分析中，除了最極端的情況外（治療組的缺失結(jié)局填補(bǔ)為“隨訪期間均檢測(cè)到CRA”，對(duì)照組的缺失結(jié)局均填補(bǔ)為“隨訪期間未檢測(cè)到CRA”），其余三種結(jié)局填補(bǔ)方法的結(jié)果顯示，治療組的CRA復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，補(bǔ)充分析中Log-rank檢驗(yàn)也表明，與對(duì)照組相比，治療組的累積CRA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（P = 0.003），并且治療組的中位CRA檢出時(shí)間較對(duì)照組明顯延長（29個(gè)月VS. 24個(gè)月）。

參白顆粒可顯著降低80%的鋸齒狀病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

在mITT人群中，治療組在隨訪期間檢出鋸齒狀病變的患者有3例，對(duì)照組中有14例患者發(fā)生鋸齒狀病變，檢出率分別為1.8%和8.3%，治療組發(fā)生鋸齒狀病變的患者比例顯著低于對(duì)照組（OR：0.20，95% CI：0.06-0.72，P = 0.013），表明參白顆粒可以顯著降低鋸齒狀病變的發(fā)生，對(duì)于減少息肉經(jīng)鋸齒狀途徑癌變的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

圖2 隨訪期間在mITT人群中息肉樣病變的檢出率

圖3 敏感性分析

圖4 補(bǔ)充分析

參白顆粒不良反應(yīng)輕微，安全性良好

治療組和對(duì)照組在不良事件和不良反應(yīng)，以及服藥后血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能的異常結(jié)果方面，比較均無明顯差異，并且在研究藥物治療期間未有肝腎功能受損等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。治療組有9例患者發(fā)生不良反應(yīng)，包括腹瀉、腹痛、腹部不適、惡心嘔吐、非特異性頭暈和疲乏；對(duì)照組有8例患者發(fā)生不良反應(yīng)，包括腹瀉、腹部不適和疲乏。所有報(bào)告的不良反應(yīng)均為1級(jí)。所有患者均未因不良反應(yīng)退出研究，說明不良反應(yīng)是比較輕微且可耐受的。總體而言，參白顆粒具有較好的安全性。

討論

CRA復(fù)發(fā)在腸鏡術(shù)后的隨訪中是常見事件，其復(fù)發(fā)比例為24% ~ 46%，高風(fēng)險(xiǎn)CRA復(fù)發(fā)的比例為4% ~ 10%。先前的研究顯示，阿司匹林、非甾體抗炎藥和鈣劑等在預(yù)防CRA復(fù)發(fā)方面具有一定作用，然而也有一些研究結(jié)果并不支持這些結(jié)論。

參白顆粒是基于癌毒病機(jī)理論的中藥復(fù)方。從藥理學(xué)的角度來看，苦參和白花蛇舌草提取物均具有抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性；黃連則可以調(diào)節(jié)腸道微生物并干預(yù)多種信號(hào)通路，從而減輕腸道炎癥；黨參、麩炒白術(shù)和生薏苡仁具有改善胃腸道功能和調(diào)節(jié)免疫的功能。另外，研究中還采用超高效液相色譜-四極桿軌道阱質(zhì)譜聯(lián)用儀鑒定了參白顆粒中的64種化學(xué)成分，表明參白顆粒可以通過多種藥理途徑影響CRA的發(fā)生發(fā)展。

這項(xiàng)研究是第一個(gè)國際注冊(cè)的關(guān)于中醫(yī)藥減少復(fù)發(fā)性CRA的前瞻性研究。結(jié)果表明，參白顆粒在預(yù)防CRA復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出色，相較于過去的化學(xué)預(yù)防藥物，其療效顯著（減少CRA復(fù)發(fā)率16.07%），安全性高，采用天然植物炮制，避免了化學(xué)藥物的潛在副作用。同時(shí)對(duì)于那些由于各種原因不宜進(jìn)行腸鏡檢查的患者，參白顆粒治療成為了一個(gè)更理想的選擇。

論文作者

論文共同第一作者為南京中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)博士研究生倪明欣、2021級(jí)博士研究生張燁及2021級(jí)碩士研究生孫珍珍，南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波教授、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院凌亭生主任以及四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心李玲副研究員為該論文共同通訊作者。