結(jié)直腸腺瘤（CRA）是結(jié)直腸癌最主要的癌前病變,，現(xiàn)多采用內(nèi)鏡下切除治療,。但鏡下切除并不降低CRA的再復發(fā)率,，仍需進行密切隨訪,。目前未有公認,、療效確切的預防CRA復發(fā)的標準治療方案,。參白顆粒是由苦參,、白花蛇舌草,、黨參和麩炒白術(shù)等組成的中藥復方,，基礎(chǔ)研究證實其具有良好的抑制CRA發(fā)生及發(fā)展癌變的作用。發(fā)表于中醫(yī)藥權(quán)威期刊Phytomedicine的多中心,、隨機,、雙盲和安慰劑對照的臨床研究則為參白顆粒用于CRA術(shù)后患者，降低CRA復發(fā)率提供了高級別的證據(jù),。該研究結(jié)果表明參白顆?？娠@著降低CRA患者術(shù)后復發(fā)率，減少結(jié)直腸癌的發(fā)病風險,，且安全性良好,。

論文ID

題目：Efficacy and safety of Shenbai Granules for recurrent colorectal adenoma: A multicenter randomized controlled trial

譯名：參白顆粒治療復發(fā)性結(jié)直腸腺瘤的有效性和安全性：一項多中心隨機對照試驗

期刊：Phytomedicine

IF：7.9

發(fā)表時間：2024.3.11

鏈接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.155496

圖1 圖文摘要

研究背景

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)最常見的癌癥之一，其發(fā)病率位居第三,，約占所有癌癥病例的10%,，同時也是與癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因。據(jù)中國國家癌癥中心2024年的統(tǒng)計數(shù)據(jù),，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率在過去幾十年呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢,。值得注意的是，幾乎所有的散發(fā)性結(jié)直腸癌均起源于結(jié)直腸腺瘤（CRA)。內(nèi)鏡下切除是治療CRA的主要手段,，但鏡下切除后仍具有較高的CRA復發(fā)風險,。多種化學預防藥物，包括阿司匹林,、非甾體抗炎藥,、茶多酚、小檗堿,、維生素D和鈣等,，被報道在預防異時性結(jié)直腸腫瘤以及減少CRA術(shù)后復發(fā)方面具有一定的療效。然而,，這些藥物的長期效果和安全性尚未得到充分驗證,，并且可能伴隨有副作用,，因此并不適合作為一般風險人群的預防手段,。

癌毒病機理論認為，脾氣虧虛,、濕熱蘊結(jié),、癌毒內(nèi)生是CRA發(fā)生的核心病機，虛,、濕,、熱、毒等病理因素相互作用,、膠結(jié)不解,，與CRA復發(fā)密切相關(guān)。參白顆粒是程海波教授在癌毒病機理論指導下,，結(jié)合臨床經(jīng)驗總結(jié)而創(chuàng)制的,，專門用于防治結(jié)直腸癌前病變的中藥復方。方中以苦參和白花蛇舌草為君,，清熱解毒除濕,，防邪蘊聚生變；黃連增強清解之力,；黨參,、麩炒白術(shù)和生薏苡仁則功在健脾益氣化濕，恢復中焦的運化傳導,；醋烏梅澀腸止瀉,，炮姜溫中補虛，適當制約君藥的苦寒之性,。全方君臣佐使,，攻補兼施，寒熱并用，共奏清熱解毒,、健脾祛濕之功,。前期研究表明，參白顆粒通過多種機制抑制CRA形成及癌變,。盡管參白顆粒在臨床上已有多年的應用經(jīng)驗,，但其在預防CRA復發(fā)方面的臨床療效和安全性尚未得到充分評估。

為科學評價參白顆粒預防CRA復發(fā)的有效性和安全性,，在國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化”專項的支持下,，由南京中醫(yī)藥大學程海波教授牽頭設(shè)計，組織南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院,、廣東省中醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院,、廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,、海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,、上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院和華西醫(yī)院循證醫(yī)學中心,，共10家單位的專家共同開展了全國多中心隨機對照臨床研究，為參白顆粒在CRA防治中的應用提供了更為確切的證據(jù)支持,。

研究方法

該研究為前瞻性多中心,、雙盲、隨機對照臨床試驗（臨床研究注冊號：NCT03616444）,，研究共納入400例符合條件的CRA患者,，入選標準包括近期接受了高質(zhì)量的內(nèi)鏡檢查并診斷為CRA，所有檢出的息肉均完整切除并評估等,。所有患者按照1:1的比例隨機分配至參白顆粒治療組和安慰劑對照組,。兩組均在隨機分組后1月內(nèi)開始服用研究藥物，每日兩次,，連續(xù)3個月為一個療程,。第二個療程則在第二年的前3個月進行。所有患者均治療兩個療程,，并接受兩年隨訪,，在隨訪期間每年進行一次腸鏡檢查。研究主要結(jié)局為兩年隨訪期間在修訂后ITT（mITT）人群中新檢出至少1個CRA的患者比例,。次要結(jié)局為新檢出無蒂鋸齒狀病變和其他特定息肉樣病變的患者比例,。

研究結(jié)果

患者人口統(tǒng)計學及臨床特征

來自8個分中心醫(yī)院的400例患者按1:1比例隨機分配至參白顆粒治療組（200例）和安慰劑對照組（200例），兩組的中位隨訪時間均為25個月,，最終治療組有167例,，對照組169例患者納入分析,。治療組的平均年齡為55.4歲，男性比例為63.0%,，對照組的平均年齡為55.6歲,，男性比例為65.0%。兩組均有55%的患者為高風險CRA,。兩組的基線人口統(tǒng)計學,、臨床和結(jié)直腸息肉樣病變特征比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性,。

參白顆?？娠@著降低CRA復發(fā)率，且結(jié)果具有穩(wěn)健性

治療兩個療程后,，基于mITT人群的主要療效分析結(jié)果顯示,，治療組中71例患者有CRA復發(fā)，對照組中99例患者有CRA復發(fā),，治療組的CRA復發(fā)率顯著降低（OR：0.47,，95% CI：0.29-0.74，P = 0.001）,。在敏感性分析中,，基于卡方檢驗的結(jié)果與主要療效分析一致,，治療組的CRA復發(fā)率較對照組顯著降低（P = 0.046）,。在另一項敏感性分析中，除了最極端的情況外（治療組的缺失結(jié)局填補為“隨訪期間均檢測到CRA”,，對照組的缺失結(jié)局均填補為“隨訪期間未檢測到CRA”）,，其余三種結(jié)局填補方法的結(jié)果顯示，治療組的CRA復發(fā)率低于對照組,，差異均具有統(tǒng)計學意義,。此外，補充分析中Log-rank檢驗也表明,，與對照組相比,，治療組的累積CRA復發(fā)風險顯著降低（P = 0.003），并且治療組的中位CRA檢出時間較對照組明顯延長（29個月VS. 24個月）,。

參白顆?？娠@著降低80%的鋸齒狀病變發(fā)生風險

在mITT人群中，治療組在隨訪期間檢出鋸齒狀病變的患者有3例,，對照組中有14例患者發(fā)生鋸齒狀病變,，檢出率分別為1.8%和8.3%，治療組發(fā)生鋸齒狀病變的患者比例顯著低于對照組（OR：0.20,，95% CI：0.06-0.72,，P = 0.013），表明參白顆粒可以顯著降低鋸齒狀病變的發(fā)生,，對于減少息肉經(jīng)鋸齒狀途徑癌變的風險具有重要意義,。

圖2 隨訪期間在mITT人群中息肉樣病變的檢出率

圖3 敏感性分析

圖4 補充分析

參白顆粒不良反應輕微，安全性良好

治療組和對照組在不良事件和不良反應,，以及服藥后血常規(guī),、尿常規(guī)和肝腎功能的異常結(jié)果方面，比較均無明顯差異,，并且在研究藥物治療期間未有肝腎功能受損等嚴重不良事件發(fā)生,。治療組有9例患者發(fā)生不良反應，包括腹瀉,、腹痛,、腹部不適、惡心嘔吐,、非特異性頭暈和疲乏,；對照組有8例患者發(fā)生不良反應，包括腹瀉,、腹部不適和疲乏,。所有報告的不良反應均為1級。所有患者均未因不良反應退出研究,，說明不良反應是比較輕微且可耐受的,。總體而言,，參白顆粒具有較好的安全性,。

討論

CRA復發(fā)在腸鏡術(shù)后的隨訪中是常見事件，其復發(fā)比例為24% ~ 46%,，高風險CRA復發(fā)的比例為4% ~ 10%,。先前的研究顯示，阿司匹林,、非甾體抗炎藥和鈣劑等在預防CRA復發(fā)方面具有一定作用,，然而也有一些研究結(jié)果并不支持這些結(jié)論。

參白顆粒是基于癌毒病機理論的中藥復方,。從藥理學的角度來看,，苦參和白花蛇舌草提取物均具有抗腫瘤、抗炎,、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性,；黃連則可以調(diào)節(jié)腸道微生物并干預多種信號通路，從而減輕腸道炎癥,；黨參,、麩炒白術(shù)和生薏苡仁具有改善胃腸道功能和調(diào)節(jié)免疫的功能,。另外，研究中還采用超高效液相色譜-四極桿軌道阱質(zhì)譜聯(lián)用儀鑒定了參白顆粒中的64種化學成分,，表明參白顆?？梢酝ㄟ^多種藥理途徑影響CRA的發(fā)生發(fā)展。

這項研究是第一個國際注冊的關(guān)于中醫(yī)藥減少復發(fā)性CRA的前瞻性研究,。結(jié)果表明,，參白顆粒在預防CRA復發(fā)方面表現(xiàn)出色，相較于過去的化學預防藥物,，其療效顯著（減少CRA復發(fā)率16.07%）,，安全性高，采用天然植物炮制,，避免了化學藥物的潛在副作用,。同時對于那些由于各種原因不宜進行腸鏡檢查的患者，參白顆粒治療成為了一個更理想的選擇,。

論文作者

論文共同第一作者為南京中醫(yī)藥大學2020級博士研究生倪明欣,、2021級博士研究生張燁及2021級碩士研究生孫珍珍，南京中醫(yī)藥大學程海波教授,、南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院凌亭生主任以及四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心李玲副研究員為該論文共同通訊作者,。