2023年9月，南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院鄭仕中、張峰教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊、肝臟病學(xué)頂級雜志Hepatology（IF13.5，中科院一區(qū)）發(fā)表了題為Canonical Wnt signaling promotes HSC glycolysis and liver fibrosis through an LDH-A/HIF-1α transcriptional complex的最新研究成果。

肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理過程，逆轉(zhuǎn)肝纖維化是有效治療慢性肝病的關(guān)鍵。肝星狀細(xì)胞（HSC）活化是肝纖維化病變的核心環(huán)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn)HSC活化時(shí)發(fā)生糖酵解代謝重編程，但如何啟動并維持該過程尚未明晰。該研究發(fā)現(xiàn)HSC中Wnt/β-Catenin信號通路通過TCF4依賴性機(jī)制增強(qiáng)LDH-A的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，并促進(jìn)其核易位。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LDH-A通過其氨基酸殘基Gly28與HIF-1α的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域（oxygen-dependent degradation domain）相互作用并形成復(fù)合物，阻礙了HIF-1α的氧依賴性降解過程，結(jié)果導(dǎo)致HSC內(nèi)HIF-1α保持較高的含量。LDH-A/HIF-1α復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核后，顯著增強(qiáng)了包括LDH-A在內(nèi)的多個(gè)糖酵解關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而形成正反饋調(diào)控機(jī)制維持HSC內(nèi)糖酵解代謝處于高水平狀態(tài)。β-Catenin抑制劑和LDH-A抑制劑分別從不同環(huán)節(jié)阻斷上述過程，抑制HSC糖酵解代謝及活化，表現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化作用。

該研究的主要創(chuàng)新點(diǎn)包括：（1）發(fā)現(xiàn)了HSC中LDH-A入核參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的非代謝酶功能，解析了LDH-A/HIF-1α復(fù)合物的上游調(diào)控通路、核易位機(jī)制和分子互作模式；（2）發(fā)現(xiàn)了LDH-A/HIF-1α復(fù)合物介導(dǎo)的正反饋轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制在維持HSC糖酵解代謝重編程中的重要作用。該研究為從中藥及其活性成分中發(fā)現(xiàn)潛在抗肝纖維化藥物提供了新靶標(biāo)，為從代謝調(diào)控角度干預(yù)肝纖維化提供了新策略。

青年教師王飛蝦為該論文的第一作者，鄭仕中教授、張峰教授為共同通訊作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一完成單位。該工作得到了國家自然科學(xué)基金（82173874、82073914）、南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一流學(xué)科開放課題（2020YLXK022、2020YLXK023）等項(xiàng)目的支持。

原文鏈接：

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/canonical_wnt_signaling_promotes_hsc_glycolysis.579.aspx