2023年9月，南京中醫(yī)藥大學藥學院鄭仕中,、張峰教授團隊在國際權威期刊,、肝臟病學頂級雜志Hepatology（IF13.5，中科院一區(qū)）發(fā)表了題為Canonical Wnt signaling promotes HSC glycolysis and liver fibrosis through an LDH-A/HIF-1α transcriptional complex的最新研究成果,。

肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理過程,，逆轉肝纖維化是有效治療慢性肝病的關鍵。肝星狀細胞（HSC）活化是肝纖維化病變的核心環(huán)節(jié),。近年來發(fā)現(xiàn)HSC活化時發(fā)生糖酵解代謝重編程,，但如何啟動并維持該過程尚未明晰。該研究發(fā)現(xiàn)HSC中Wnt/β-Catenin信號通路通過TCF4依賴性機制增強LDH-A的轉錄與表達,，并促進其核易位,。進一步發(fā)現(xiàn),，LDH-A通過其氨基酸殘基Gly28與HIF-1α的氧依賴降解結構域（oxygen-dependent degradation domain）相互作用并形成復合物，阻礙了HIF-1α的氧依賴性降解過程,，結果導致HSC內(nèi)HIF-1α保持較高的含量,。LDH-A/HIF-1α復合物進入細胞核后，顯著增強了包括LDH-A在內(nèi)的多個糖酵解關鍵基因的轉錄與表達,，從而形成正反饋調(diào)控機制維持HSC內(nèi)糖酵解代謝處于高水平狀態(tài),。β-Catenin抑制劑和LDH-A抑制劑分別從不同環(huán)節(jié)阻斷上述過程，抑制HSC糖酵解代謝及活化,，表現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化作用,。

該研究的主要創(chuàng)新點包括：（1）發(fā)現(xiàn)了HSC中LDH-A入核參與基因轉錄調(diào)控的非代謝酶功能，解析了LDH-A/HIF-1α復合物的上游調(diào)控通路,、核易位機制和分子互作模式,；（2）發(fā)現(xiàn)了LDH-A/HIF-1α復合物介導的正反饋轉錄調(diào)控機制在維持HSC糖酵解代謝重編程中的重要作用。該研究為從中藥及其活性成分中發(fā)現(xiàn)潛在抗肝纖維化藥物提供了新靶標,，為從代謝調(diào)控角度干預肝纖維化提供了新策略,。

青年教師王飛蝦為該論文的第一作者，鄭仕中教授,、張峰教授為共同通訊作者,，南京中醫(yī)藥大學為第一完成單位。該工作得到了國家自然科學基金（82173874,、82073914）,、南京中醫(yī)藥大學中藥學一流學科開放課題（2020YLXK022、2020YLXK023）等項目的支持,。

原文鏈接：

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/canonical_wnt_signaling_promotes_hsc_glycolysis.579.aspx